放射線生存者の多オミクス解析が放射線防護の微生物と代謝物を同定する

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　この論文は、放射線障害と腸内細菌の関係を調べた論文である。同系マウスであるC57BL/6の一部が高線量放射線（8.2~9.2 Gy）被ばく後正常な寿命を呈した（「Elite-survivors」と名付けられた、以下「ES」と略。後の実験では、30日生存できればESとしている）ことを発想の起点にして腸内細菌に注目して、以下を見出した。

1. ESマウスと対照マウス間に腸内細菌叢の明確な違いを認めた。
2. ESマウスが使用した飼育ケージの使用により糞便中細菌叢を移入して、高線量放射線に暴露すると、放射線被ばく後の長期生存 マウスが増加し、放射線被ばく急性症状が軽減した。ESマウスドナー及びESマウスレシピエントの糞便中では、有意に目Order レベルで、Erysipelotrichalesが減少し、BacteroidesとClostridialesが増加していた。（病理学的変化も合致、ここでは略）（なお、原核生物は、古細菌Archaeaと細菌Bacteriaの2つのドメインDomainから下位に向かって、門Phylum、綱Class、目Order、科Family、属Genus、種Speciesに分類される。）
3. ESマウス糞便中細菌叢の直接移入でも同様の結果であった。科Familyレベルで、Lachnospiraceaeが最も多く、Enterococcaceae（共にClostridiales目に属す）が最も高い増加率を示した。
4. 骨髄幹細胞移植前に全身放射線照射を受けた白血病患者で、下痢の期間（消化管の傷害の程度の指標として使用）が短い症例では、照射前の糞便中でLachnospiraceaeとEnterococcaceaeが優位に増加していた。
5. ただし、マウスでは、LachnospiraceaeとEnterococcaceaeの増加は照射前には認められず、照射後1週間から顕著になった。（この点はヒトとマウスのデータの大きな違い。）
6. 個々の菌の効果比較のため、マウスにLachnospiraceae目（23種類の菌株混合）、Enterococcus faecalis、Bacteroides fragilis、放射線照射後減少した菌としてStaphylococcus aureus、 Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus agalactiae、さらには以前に放射線防護作用があると報告された Lactobacillus rhamnosusを接種して放射線感受性を比較したところ、Lachnospiraceae接種群で最も生存が伸び、次いでEnterococcus faecalis、Bacteroides fragilis群でも生存延長は有意であったが、あとの群では無効であった。
7. 詳細は省くが、マウス腫瘍モデルでは、Lachnospiraceae投与は放射線の抗腫瘍効果に影響しなかった。
8. Lachnospiraceaeは、短鎖脂肪酸を産生することが知られているので（ESマウスの糞便中でも短鎖脂肪酸である酢酸、ブチル酸、プロピオン酸が増えていることを確認）、マウスにこれらの短鎖脂肪酸を投与して放射線照射すると、プロピオン酸が有意な防護効果を示した。さらに短鎖脂肪酸高産生菌株と低産生菌株の比較でも前者でより高い効果が見られた。
9. DNA損傷応答では、短鎖脂肪酸投与は、H2AX、 p53、 53BP1のリン酸化を減少させ、ROSレベルも低下させた。
10. 短鎖脂肪酸以外の代謝物の影響を検討するため、糞便のメタボローム解析を行い、ESマウス糞便ではトリプトファン代謝経路産 物（特に3-carboxaldehyde 3-カルボキシアルデヒドとkynurenic acidキヌレン酸）が増加しており、3-カルボキシアルデヒドとキヌレン酸でも短鎖脂肪酸と同様の放射線防護効果が認められた。

　以上、腸内細菌が放射線防護を有することを丁寧に証明している優れた論文であるが、さらに腸内細菌からの代謝産物である短鎖脂肪酸、トリプトファン代謝物である3-カルボキシアルデヒドとキヌレン酸でも同様の効果が見られたことは、今後の放射線防護剤開発研究の大いに貢献するものと考え、ここに紹介した。著者らは、トリプトファン代謝以外の他の代謝群の変化も同定しているようであり、今後さらに他の放射線防護物質が同定される可能性があり、興味が持たれる。