酸素分圧は細胞の運命を左右している

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　この論文は、「細胞の運命が酸素分圧により制御される」ことを示した点で興味深い。彼らは2007年の報告において、「脳由来神経前駆細胞のin vitroでの増殖は、20％酸素下よりも5％酸素下の方が優れている」という報告をしている（１）。体組織の酸素分圧は2～5％程度であることを考えると、通常のin vitroの細胞培養では酸素分圧（20％）が高すぎ、前駆細胞の増殖に適さないということは十分にあり得る。また、癌組織のように低酸素領域を含む組織では、正常組織に比べ酸素に対する感受性が大きい可能性も考えられる。本論文において、彼らは酸素分圧を2％に維持できる低酸素維持装置（培養器、クリンベンチ、顕微鏡が低酸素下）を用い、外科手術により摘出した小児のグリオーマ細胞及び正常神経前駆細胞を培養した。その状態の細胞を20％酸素にさらした時に見られる細胞の運命を調べた。
　酸素分圧2％を維持して培養した細胞では、酸素分圧を20％へ移すだけで、p53の活性化、p21の誘導が見られた。さらに、分化マーカーのGFAP (glial fibrillary acidic protein)陽性細胞の増加、幹細胞様細胞マーカーのnestin陽性細胞の減少も見られたことから、幹細胞増殖の低下、分化誘導の促進が引き起こされていることがわかった。グリア細胞への分化誘導は、BMP2依存的なSmadの活性化が必要であるが、確かに2％酸素下から20％酸素下に移すだけでSmadの活性化が見られた。次に、低酸素下で様々な遺伝子発現を制御するHIF-1の関与を調べるため、グリア細胞への分化誘導におけるHIF-1alphaの発現レベルの変動を調べた。その結果、分化誘導因子のBMP2により、HIF-1alphaの発現は減少した。2％酸素下から20％酸素下へ移すことにより、HIF-1alphaは分解される（20％酸素下ではHIF-1alphaは通常分解されている）が、そのことが分化誘導に関わるのか否かを調べるため、HIF-1alphaノックダウン細胞で解析した。その結果、HIF-1alphaのノックダウンにより、分化誘導（GFAP陽性細胞の増加とnestin陽性細胞の減少）がみられた。また、塩化コバルト添加によりHIF-1alphaの分解を阻害し20％酸素下でもHIF-1活性を維持させると、20％酸素下におけるSmad（BMP2依存的な分化誘導経路）の活性化は見られなくなった。これらの結果は、低酸素下におけるHIF-1発現は分化を抑制するように働き、20％酸素下に移すと「HIF-1 alphaが分解するので分化が誘導される」という制御機構の存在を示唆している。
　この論文では、がん細胞と正常神経前駆細胞におけるBMP2依存的な分化誘導能の違いも示されている（がん細胞の方がBMP2の分化誘導能が強い）。BMPsによる分化誘導を利用した癌治療については2006年に報告されているが（２）、特に低酸素領域のHIF-1 alpha陽性がん細胞においては、HIF-1活性により分化誘導が抑制されている可能性があるので、BMPs添加による分化誘発と共にHIF-1 alphaを阻害することも有効な抗腫瘍効果の手段となるかもしれない。

1. Pistollato, F. et al. Mol. Cell. Neurosci. 35, 424-435 (2007).
2. Piccirillo S. G. et al. Nature 444, 761-765 (2006).